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胃癌 EGFR 靶向治疗耐药后处理，看这篇就够了

2022-02-07 07:52 来源：衢州男科医院

2009 年，著名的 IPASS 研究成果首次证明腺体土壤因子受体 (EGFR) 乙酰嘌呤肽（TKI）用药 EGFR 等位DNA的肝癌是有效地的（相对疗程，吉非替尼将成效或死亡不确定性减低了 52%）。

基于 IPASS 和后续研究成果，各国手册将「以吉非替尼为代表的 EGFR TKI」评定 EGFR 等位DNA NSCLC 病人的标准一线用药。

在此之前所一线的小分子用药有九代 EGFR TKI 吉非替尼、厄洛替尼、巴伯替尼（中都国人国产）和二代 EGFR TKI 阿法替尼。

但无论是九代还是二代，中都位运用于时间将近一年后，肝癌仍然时会继续成效，被称作都将致病。

EGFR TKI 作用程序是什么？

EGFR DNA座落生物 7 号染色体短臂上，其比对共包不含 28 个碱基，, 其中都从第 18 到第 21 碱基为等位DNA高发区外，将近 90% 的等位DNA为 19 碱基紊乱和 21 碱基点等位DNA。

EGFR TKI 通过与人体内乙酰嘌呤RNA上 ATP 亚基竞争性为基础，反转、针对性减缓与 EGFR 相关的乙酰嘌呤活性及底物过程，进而减缓 EGFR 河段的信号外周，减慢蛋白凋亡、诱导血管生成、减缓转移、阻断土壤。

为什么时会致病？

二次等位DNA

都将致病 60% 的诱因是 EGFR DNA牵涉到了二次等位DNA——EGFR 20 号碱基牵涉到 T790M 等位DNA，即 790 亚基上的糖类（Threonine）被谷胱甘肽 (Methionine) 取而代之。

在牵涉到 T790M 等位DNA前所，790 亚基的糖类残基定座落乙酰嘌呤的催化剂区外疏水的 ATP 为基础外套中都，EGFR TKI 主要是对这种亲脂性外套进行反转为基础，从而阻断 ATP 的为基础。

但是牵涉到 T790M 等位DNA后，790 亚基上替换成一条较大的侧链（谷胱甘肽），四组成空间内位阻，使 EGFR-TKI 不能与外套顺利为基础，从而牵涉到致病。

转换器转录

HER2 和 MET 扩增是另一近乎为重要的转换器转录致病途径，将近占到都将致病的 20% 差不多。

MET 和 HER2 DNA扩增在并未用药的 NSCLC 总很少不见，但是在对 TKI 都将致病的蛋白中都注意到有部分蛋白依赖于。

其他

在此之前所注意到的还有许多其他致病程序，如上皮蛋白向间质蛋白转化成，非小蛋白肝癌向小蛋白肝癌转化成，PIK3CA DNA等位DNA，BRAF DNA等位DNA等情况都显然导致都将致病。其牵涉到比例如图：

致病后怎么办？

截至在此之前所，仅一种药物取得多个国内批准上市及多家权威手册认可用于经 EGFR-TKI 用药败北后健康状况成效的 T790M 等位DNA阴性 NSCLC——奥希替尼。

它是第三代口服、不可逆的针对性 EGFR 等位DNA肽，是中都国人首个获批的用于 EGFR T790M 等位DNA阴性的局部晚期或转移性非小蛋白肝癌的药物。

奥希替尼的取得成功主要基于一项 AURA 的研究成果，AURA 研究成果从 1 期研究成果到 3 期研究成果以外显示了奥希替尼相对疗程的很大军事优势。

在 3 期研究成果中都，419 名经 EGFR-TKI 用药、携带 EGFR T790M 阴性等位DNA的 NSCLC 病人，对比奥希替尼与不含钴双药疗程提议的有效地性和系统性。

结果显示，与疗程相对来说，奥希替尼四组病人（n = 279）的无成效生存期（Progression-free survival ，PFS）较长（10.1 vs 4.4 个月）、客观大大降低率（Overall response rate，ORR）更好（71% vs 31%）、中都位大大降低时间尺度（Duration of response ，DoR）也较长（9.7 vs 4.1 个月）。

在系统性上都，奥希替尼四组最常不见的征状为腹泻（29%）和红斑（28%）；疗程四组最常不见为麻木（47%）及食欲减退（32%）。

关于奥希替尼在 AURA 系列研究成果中都取得的所有成果不见下表：

点击可查询大图

奥希替尼最有效地的是针对 T790M 等位DNA病人，前所贤提到 T790M 等位DNA占到致病病人的一大半。

但致病也显然依赖于其他诱因，比如 MET 或者 HER2 DNA扩增而导致的致病，奥希替尼效果并不好，近乎显然还不如疗程，所以不举荐盲试，

NCCN 和 ESMO 手册建议：一线小分子用药牵涉到致病后，可运用于黏性组织学检测 T790M 等位DNA情况。

用药流程举荐如下：

点击可查询大图

写在终于

随着化学键生物学研究成果技术的提高及研究成果的集中，NSCLC 病人致病的化学键程序也越发明晰早先人们所了解。

除了得不到为广泛认可的奥希替尼均，尚有很多新药在生产或流行病学成果中都：已经在韩国上市但并未得不到其他国内认可的 Olmutinib；中都国人自主生产停滞不前所 3 期研究成果的艾维替尼、Rociletinib、Nazartinib、AC0010 等新药。

出版人：王贝贝